Métabolisme de l’ARN et maladies liées au neuro-développement

Présentation

L’absence d’expression de FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) chez les patients atteints du syndrome de l’X Fragile (FXS) est due à l’expansion hypermethylée d’une répétition de CGG localisée dans le 5′ UTR du gène FMR1, bloquant sa transcription. Le nombre de répétitions de CGG est polymorphe dans la population normale (entre 6 et 50 répétitions) et il augmente jusqu’à 55-200 dans les individus qui portent la prémutation. La prémutation n’est pas stable pendant l’oogenès, ayant pour résultat la production et la transmission de la mutation complète avec un nombre de répétitions majeure de 200 chez les patients atteints de FXS, qui représente la forme la plus fréquente de retard mental héréditaire. Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) – le produit du gène FMR1 – est une protéine de liaison à l’ ARN principalement impliquée dans le contrôle de la traduction et le transport de l’ ARN (exportation de noyau et le long des dendrites) dans les neurones. Ces fonctions peuvent expliquer l’altération de la plasticité synaptique et les anomalies morphologiques des épines dendritiques observées chez les patients FXS comme chez le modèle animal de ce syndrome. Nous utilisons différentes approches pour mieux définir la fonction de FMRP au niveau moléculaire et pour identifier les voies de signalisation qui sont altérées dans les neurones FXS adultes ou au cours du développement. La normalisation de la pathologie moléculaire pourrait fournir des indices pour définir une thérapie pharmacologique.Les principaux axes de recherche sont :

1. Recherche à grande échelle des partenaires de FMRP (ARN et protéines) et en particulier la voie FMRP-RhoGTPases
 
2. Rôle de FMRP dans les étapes précoces de la neurogenèse

Différentes collaborations : Eric Ennifar (IBMC – Strasbourg) ; Hervé Moine (IGBMC – illkirch) ; Chrisin Gaspin (INRIA – Toulouse) ; Isabelle Caillé (IBPS – Paris) ; Patrizia D’Adamo (dibit – Milan); Lucia Ciranna (Université de Catane – Catania); Viviana Trezza (Università Roma 3 – Rome) ; Olivier Manzoni (INMED – Marseille) ; Pascal Villa – (PCBi – Illkirch-France).

Tandis que FMR1 n’est pas exprimé chez les patients FXS, son expression est élevée (2-8 fois) dans les patients atteints du syndrome FXTAS (Fragile X-associated Tremor-Ataxia Syndrome), un désordre neurodegeneratif qui affecte les porteurs de la premutation FXS. Les patients FXTAS développent une forme d’ataxie, un parkinsonisme, une neuropathie périphérique, un tremblement essentiel, une réduction de la mémoire. Les patients FXTAS représentent aussi une population à risque pour plusieurs maladies psychiatriques. Un modèle de souris pour FXTAS existe qui récapitule ce désordre. La pathophysiologie de la FXTAS demeure en grande partie non comprise. On a observé des inclusions nucléaires dans tout le cerveau des patients aussi bien que dans le modèle animal. Ces structures ont été considérées comme la cause de la neurodégénération par la séquestration des protéines qui sont importantes pour la fonction et la survie neuronales. Cependant, des résultats plus récents prouvent que des anomalies au niveau de la morphologie neuronale et du comportement du modèle animal sont également présentes avant la génération des inclusions.  Ces données suggèrent que les inclusions pourraient représenter un mécanisme pour protéger les neurones contre d’autres événements toxiques, tels que le niveau très élevé de l’ARNm de Fmr1 contenant des répétitions augmentées de CGG ou des protéines de stress.

Nous étudions le rôle des niveaux élevés de FMR1 ARNm sur différents phénotypes FXTAS (au niveau du comportement, moléculaire, cellulaire) chez les souris, modèle de ce trouble. Nous développons ce projet en collaboration avec les Drs Mara Dierssen (CRG – Barcelone) et le Dr Rob Willemsen (Université Erasmus – Rotterdam).

En collaboration avec le Service de pédopsychiatrie de l’hôpital Lenval de Nice, dirigé par le Prof. Florence Askenazy, nous définissons les bases génétiques du phénotype d’une cohorte de patients atteints de l’autisme, la schizophrénie précoce.