Projet: Recherche préclinique de nouveaux outils pharmacologiques pour le traitement du carcinome corticosurrénalien

Présentation

L’ACC est une tumeur maligne rare avec un pronostic défavorable. Les traitements actuels pour les tumeurs en stade avancé sont pour la plupart inefficaces. Il existe donc un besoin urgent de nouvelles thérapies pour ce type de cancer. Depuis plusieurs années, notre laboratoire est activement engagé dans la recherche préclinique pour de nouveaux agents pharmacologiques pour le traitement de l’ACC. Au cours des dernières années, nos résultats les plus importants obtenus ont concerné deux classes de molécules :
– Inhibiteurs doubles de PI3K/mTOR.
Des études antérieures menées par notre équipe et d’autres groupes ont montré l’efficacité de médicaments ciblant l’IGF-1R et mTOR pour inhiber la prolifération de cellules ACC in vitro et dans des modèles de xénogreffe (Barlaskar et al., 2009; Doghman et al., 2010). Cependant, un problème potentiel des analogues de la rapamycine, qui inhibent l’activité de mTOR, est l’induction de la signalisation en amont des récepteurs tyrosine kinase et l’activation d’Akt. Des inhibiteurs doubles de la PI3 kinase (PI3K), qui régule directement l’activité de l’Akt, et de mTOR, ont été développés et leur efficacité démontrée dans des modèles précliniques de plusieurs types de cancers. Nous avons montré que l’inhibiteur double PI3K/mTOR NVP-BEZ235 (BEZ235) inhibe de manière significative la prolifération des cellules d’ACC in vitro et sous la forme de xénogreffes et que son action peut être potentialisée par l’inhibition d’Erk, qui a une activité accrue suite au traitement avec BEZ235 (Doghman et al., 2012).
– Inhibiteurs de l’activité de résistance à la chimiothérapie du récepteur pour Hedgehog, Patched (responsable du projet: I. Mus-Veteau).
La voie de signalisation Hedgehog (Hh) contrôle la différenciation et la prolifération cellulaire, jouant un rôle clé pendant le développement embryonnaire, l’homéostasie des cellules souches et la régénération des tissus à l’âge adulte. En outre, la signalisation Hh est également impliquée dans le développement, la progression et les métastases du cancer. En effet, l’activation aberrante de la signalisation Hh et la surexpression du récepteur Hh Patched ont été identifiées dans de nombreux cancers agressifs tels que les cancers du sein, du poumon, colorectal, de l’ovaire, du pancréas, le mélanome et l’ACC, en particulier dans les cellules présentant une résistance aux agents chimio-thérapeutiques. Nous avons montré pour la première fois que Patched est un transporteur de cholestérol (Bidet et al., 2011) et qu’il exerce une activité d’efflux de médicaments susceptible de contribuer à la résistance des cellules cancéreuses aux agents chimio-thérapeutiques (Bidet et al., 2012). Cette avancée nous a permis de proposer Patched comme nouvelle cible pour améliorer l’efficacité des traitements chimio-thérapeutiques classiques du cancer et réduire le risque de récidive et de métastases (brevet WO2012-080630). Nous avons développé un test de criblage chez la levure afin d’identifier des molécules capables d’inhiber l’activité d’efflux de médicaments de Patched. Comme preuve de principe, nous avons montré que la panicéine, une famille de composés naturels purifiés à partir d’une éponge marine, augmente la cytotoxicité de la doxorubicine, un agent largement utilisé en chimiothérapie anticancéreuse, sur des cellules de mélanome humain surexprimant Patched. Ces composés représentent les premiers inhibiteurs de l’activité d’efflux médiée par Patched (Fiorini et al., 2015; brevet PCT/EP2015/074771). Les tumeurs primaires et les lignées cellulaires d’ACC expriment Patched, ce qui suggère qu’il pourrait être impliqué dans la résistance de l’ACC aux traitements chimio-thérapeutiques. Par moyen du criblage d’une banque de médicaments approuvés pour l’utilisation clinique, nous avons identifié des composés qui augmentent l’effet cytotoxique de la doxorubicine sur une lignée cellulaire d’ACC. De plus, nous avons montré que Patched est responsable de l’efflux de doxorubicine dans les cellules d’ACC et que ces composés inhibent l’efflux de doxorubicine à partir de ces cellules. Des expériences in vivo ont montré que le traitement avec un inhibiteur de Patched augmente de manière significative l’effet de la doxorubicine sur la taille des xénogreffes des cellules d’ACC (Hasanovic et al., 2018). Globalement, nos résultats suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs de Patched pourrait améliorer de manière significative l’efficacité du traitement par la doxorubicine dans des modèles précliniques de cancer.