Projet: Découverte du rôle clé de la surexpression du facteur de transcription SF-1 et de ses gènes cibles dans la pathogenèse des tumeurs corticosurrénaliennes

Présentation

NR5A1/SF-1 (Steroidogenic Factor-1), un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, joue un rôle clé dans le développement des surrénales et des gonades et la régulation de la stéroïdogenèse. Nos études précédentes ont révélé que la surexpression de SF-1 déclenche une prolifération accrue dans les cellules de carcinome corticosurrénalien humain (ACC) et induit une tumorigenèse corticosurrénalienne chez des souris transgéniques Sf-1 (Doghman et al., 2007). En outre, la surexpression de SF-1 représente un marqueur pronostique négatif indépendant du stade chez les patients avec ACC (Sbiera et al., 2010). Les agonistes inverses de SF-1 peuvent neutraliser les effets de la surexpression de SF-1 sur la prolifération des cellules d’ACC, indiquant que ce facteur de transcription représente une nouvelle cible thérapeutique dans ces cancers (Doghman et al., 2009).

Une dose accrue de SF-1 dans les cellules d’ACC induit des modifications importantes de leur expression génique, modulant l’expression d’une variété de gènes impliqués dans plusieurs processus physiologiques et voies de signalisation. De manière remarquable, certaines de ces modifications reflètent des modifications similaires dans l’expression génique trouvée dans l’ACC par rapport aux tumeurs bénignes et au tissu normal du cortex surrénalien (Doghman et al., 2007a et 2007b). Ces résultats ont validé l’utilisation de notre modèle cellulaire comme plateforme de découverte de nouveaux produits géniques impliqués dans la définition du phénotype malin dans l’ACC. Nous avons utilisé notre modèle cellulaire pour:
– identifier le régulome du SF-1 et les mécanismes de régulation de la transcription dépendante de la dose par ce facteur de transcription. Nous avons montré que le SF-1 régule différentes catégories de gènes en fonction de son dosage. Nos travaux ont révélé des interactions fonctionnelles inattendues entre ce facteur de transcription et le facteur de transcription Neuron-Restrictive Silencer Factor/RE1-Silencing Transcription factor (NRSF/REST) et montré que NRSF/REST a une nouvelle fonction dans la régulation de l’expression génique dans les cellules stéroïdogéniques (Doghman et al., 2013);
– caractériser la fonction cellulaire des produits de gènes cibles dépendants de la dose de SF-1 afin de comprendre les mécanismes par lesquels une augmentation de la dose de SF-1 déclenche la tumorigenèse corticosurrénalienne. Voici deux exemples:
– FATE1 est un gène codant pour un antigène exprimé dans le testicule et dans plusieurs types de cancer (cancer-testis antigen). Nos études ont montré que FATE1 est une protéine du réticulum endoplasmique (ER) enrichie dans les membranes associées aux mitochondries (MAM). FATE1 est un nouveau modulateur de la distance ER-mitochondries et a pour rôle de diminuer leur sensibilité aux stimuli proapoptotiques dépendants du Ca²⁺ mitochondrial et au mitotane, le médicament chimiothérapeutique le plus largement utilisé dans le traitement de l’ACC. Il existe une forte corrélation négative entre l’expression de FATE1 et la récurrence et la survie globale chez les patients atteints d’ACC (Doghman-Bouguerra et al., 2016);
– VAV2 code pour un facteur d’échange du nucléotide guanine (GEF) pour les petites GTPases de la famille Rho, qui contrôlent le remodelage du cytosquelette et la capacité invasive des cellules cancéreuses. Nous avons démontré que VAV2 joue un rôle essentiel dans l’augmentation des propriétés invasives des cellules d’ACC suite à l’augmentation du dosage de SF-1. De plus, l’expression de VAV2 dans la tumeur est un facteur pronostique indépendant du stade chez les patients atteints d’ACC (Ruggiero et al., 2017).