Présentation
Je m’intéresse aux mécanismes moléculaires qui régulent l’organisation et le transport des lipides dans la cellule, en particulier au niveau des sites de contact membranaire. Ces structures correspondent à des zones de proximité étroite entre organelles, notamment entre le réticulum endoplasmique et d’autres compartiments, permettant des échanges directs de lipides et de signaux sans fusion membranaire. Les sites de contact jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie lipidique, la signalisation cellulaire et la fonction des organelles, et leur dysfonctionnement est impliqué dans de nombreuses pathologies. Par ailleurs, de nombreux virus à ARN, notamment les Orthoflavivirus (par ex. le virus de la dengue et le virus Zika), détournent ces structures membranaires ainsi que le métabolisme lipidique de la cellule hôte afin de favoriser leur réplication.
Ainsi, notre recherche s’inscrit à l’interface de la biologie cellulaire, de la biophysique des membranes et de la physiopathologie humaine. Nous cherchons à comprendre comment l’organisation spatiale des membranes et le transport lipidique contribuent au fonctionnement normal des cellules et comment leur dérégulation participe à des maladies humaines.
Nos projets actuels visent à :
- Établir un nouveau lien entre sites de contact membranaire, transport lipidique et production du surfactant pulmonaire.
- Définir les bases mécanistiques et structurales de composants majeurs régulant l’homéostasie du cholestérol cellulaire.
- Mieux comprendre la dépendance du virus Zika vis-à-vis des voies lipidiques de l’hôte et d’identifier des vulnérabilités exploitables à des fins thérapeutiques.
Résumé grand public
Les cellules de notre organisme sont constituées de compartiments spécialisés appelés organelles, qui remplissent chacun des fonctions précises. Pour fonctionner correctement, ces organelles doivent échanger des molécules essentielles, notamment des lipides, qui sont des composants majeurs des membranes cellulaires et jouent un rôle clé dans la production d’énergie, la signalisation et la protection des cellules.
Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, ces échanges ne reposent pas uniquement sur des vésicules, mais aussi sur des zones de contact direct entre organelles. Ces sites de contact membranaire permettent un transfert rapide et contrôlé de lipides et contribuent à l’organisation globale de la cellule.
J’étudie les protéines qui contrôlent ces échanges et leur rôle dans la santé et la maladie. Ces mécanismes de transport lipidique sont essentiels dans des fonctions vitales telles que la respiration pulmonaire, la régulation du cholestérol, et ils peuvent également être exploités par certains virus pathogènes pour se multiplier.
En comprenant ces processus fondamentaux, nos recherches visent à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, et à terme, ces travaux pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies pour traiter des pathologies humaines importantes.
Collaborations scientifiques principales
- Daniel Lévy (Institut Curie, Paris)
- Fanny Roussi (Institut Curie, Orsay)
- Abdou Rachid Thiam (ENS Physique, Paris)
- Matias Simons (UKHD Heidelberg)
- Consortium Cazikano (PIMIT, La Réunion ; Inst. Pasteur, Paris/Lille ; IRSET, Rennes ; ICSN, Gif-sur-Yv.)
Découvertes récentes
Nos travaux ont permis d’identifier des mécanismes fondamentaux régissant le transport intracellulaire du cholestérol et l’organisation structurale des sites de contact membranaire entre le réticulum endoplasmique et le réseau trans-golgien. Nous avons notamment démontré que la protéine OSBP agit comme un transporteur lipidique capable d’échanger le cholestérol contre un autre lipide, le phosphoinositide PI(4)P, assurant ainsi un transport massif et directionnel de cholestérol entre organelles.
Nous avons mis en évidence que VAPA, le récepteur transmembranaire universel du réticulum endoplasmique et partenaire d’OSBP, possède des régions flexibles qui jouent un rôle essentiel dans l’organisation et la dynamique des sites de contact membranaire, en permettant une adaptation structurale aux contraintes physiques des membranes. Ces résultats ont révélé comment les propriétés structurales des protéines contribuent à la stabilité et à la plasticité de ces interfaces membranaires.
Certains virus à ARN appartenant à la famille des Flaviviridae, dont ceux du genre Orthoflavivirus, notamment le virus Zika ou le virus de la dengue, utilisent la machinerie protéique de l’hôte dont OSBP pour remodeler les organelles intracellulaires afin de favoriser leur réplication. Dans le contexte de ces infections virales, nous avons identifié une nouvelle molécule capable d’inhiber spécifiquement OSBP sans toxicité cellulaire, ouvrant des perspectives importantes pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant le transport lipidique.
Événements
« Back to the roots, molecular mechanism of nonselective autophagy«
« OSBP et les jumelles VAP en mouvement : dynamique, partenaires, et organisation structurale aux sites de contact membranaire » Directeurs de […]
Projets
This project aims to understand how membrane contact sites contribute to the production of pulmonary surfactant, a lipid-rich substance essential […]
Many viruses exploit host cell membranes and lipid metabolism to ensure their replication. The Zika virus, in particular, hijacks membranes […]
Cholesterol is an essential component of cell membranes and a precursor to many biological molecules. Its concentration must be strictly […]