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STARD3 est un transporteur de stérol localisé à l’interface entre le réticulum endoplasmique et les endosomes. De façon intéressante et encore inexpliquée, STARD3 représente une vulnérabilité génétique pour les cancers du sein de type HER2+, notamment ceux résistants à une thérapie anti-HER2. Autrement dit, la multiplication des cellules devenues cancéreuses suite à l’amplification de l’expression HER2 est lié de manière unique à l’activité de STARD3. Un ensemble d’éléments suggèrent que bloquer l’activité de transport de de STARD3 pourrait fournir une stratégie prometteuse contre les cancers de type HER2+. Par des approches in vitro, nous visons à sélectionner, tester et optimiser des composés capables d’interférer avec l’activité de transport de STARD3 afin d’identifier des molécules ayant un potentiel anticancéreux et développer à terme une stratégie thérapeutique efficace centrée sur STARD3 – en collab. avec les Dr. Catherine Tomassetto (IGBMC, Illkirch) et Dr. Jean-Michel Brunel (IJM, Marseille)

Figure 1 – Trouver des inhibiteurs contre STARD3. (A) La protéine STARD3, ancrée à la membrane limitante des endosomes par son domaine MENTAL peut s’associer avec les récepteurs VAPs qui résident au réticulum endoplasmique pour former des sites de contact RE-endosomes. STARD3 peut via son domaine StART, transférer du cholestérol du RE vers les endosomes. Bloquer ce transfert de stérol pourrait ralentir la croissance des cellules tumorales de type HER2+. (B) Nous avons établi des protocoles pour reconstituer des sites artificiels de contact ER-endosomes avec des constructions STARD3 et VAP recombinantes et des lipososomes et mesurer l’activité de transfert de STARD3 avec du déhydroergosterol (DHE) en temps réel par FRET. Avec ces protocoles, nous pouvons évaluer la capacité inhibitrices de nombreux composés anti-STARD3.

Publications

2020
Di Mattia T, Martinet A, Ikhlef S, McEwen AG, Nominé Y, Wendling C, Poussin-Courmontagne P, Voilquin L, Eberling P, Ruffenach F, Cavarelli J, Slee J, Levine TP, Drin G, Tomasetto C, Alpy F, FFAT motif phosphorylation controls formation and lipid transfer function of inter-organelle contacts., EMBO J 2020 Dec; 39(23): e104369.
2017
Wilhelm LP, Wendling C, Védie B, Kobayashi T, Chenard MP, Tomasetto C, Drin G, Alpy F, STARD3 mediates endoplasmic reticulum-to-endosome cholesterol transport at membrane contact sites., EMBO J 2017 May; 36(10): 1412-1433.