Equipe du Dr Honoré - Mécanobiologie moléculaire et intégrative

 

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Tout organisme est en interaction mécanique avec son environnement. Un paramètre clé de l’intégration du stress mécanique, permettant des réponses adaptatives, est la précision de la transduction de ce signal. Notre groupe étudie les propriétés biophysiques et pharmacologiques des canaux ioniques (des protéines transmembranaires perméables aux ions) activés par le stress mécanique et leurs implications dans la physiologie (la mécanobiologie) et les pathologies associées.


Projet 1 : Les cellules du tissu adipeux, les adipocytes (ADs), accumulent des triglycérides et augmentent considérablement de taille au cours de l’obésité. Les altérations de la libération d’adipokines (des hormones), l’inflammation du tissu adipeux et la résistance à l’insuline sont corrélées avec l’hypertrophie adipocytaire. La croissance de la gouttelette lipidique intracellulaire provoque un stress mécanique des ADs et des cellules environnantes. L’expression du canal ionique mécanosensible Piezo1 est remarquablement élevée dans les précurseurs adipeux et les ADs matures, associée à des courants ioniques activés par l’étirement membranaire de très forte amplitude. Nous postulons que l’ouverture de Piezo1 présent à la membrane plasmique des cellules adipeuses pourrait contribuer à l’altération de la signalisation intracellulaire au cours de l’obésité. Nous prendrons avantage de modèles murins, permettant une délétion spécifique et conditionnelle de Piezo1 dans les cellules souches adipeuses ou dans les ADs différentiés, afin d’étudier le rôle fonctionnel de ce canal ionique mécanosensible au cours de l’obésité.



Projet 2 : L’hypertension artérielle pulmonaire (HP) est principalement liée à un remodelage structural de la paroi des artères pulmonaires (APs). Une meilleure compréhension de ce phénomène pathologique, dû à l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires lisses (CMLs), est nécessaire afin d’identifier des solutions thérapeutiques. Plusieurs arguments convergent vers un rôle important du stress mécanique dans la prolifération des CMLs, en lien avec l’ouverture du canal ionique mécanosensible (MS) Piezo1. Nos objectifs sont :
1) d’établir un lien fonctionnel entre Piezo1 et les canaux MS des CMLs;
2) de cartographier l’activation de Piezo1 dans les APs in vivo ;
3) de déterminer le rôle de Piezo1 dans le remodelage des APs ;
4) d’identifier la signalisation moléculaire en aval de Piezo1 dans les CMLs des APs.

 
Projet 3 : La polykystose rénale de l’adulte (ADPKD) est l’une des pathologies héréditaires les plus fréquentes. Les deux gènes impliqués, PKD1 et PKD2, codent pour des protéines transmembranaires, appelées polycystines (1 et 2). La perte de fonction des polycystines conduit à une altération de l’homéostasie calcique intracellulaire et déclenche l’ADPKD. Caractérisée par le développement de kystes rénaux et souvent même hépatiques et pancréatiques, la polykystose est responsable de 10% des insuffisances rénales terminales. De plus, des dysfonctions cardio-vasculaires sévères sont fréquemment associées à cette pathologie rénale, dont les anévrismes intracrâniens et des anomalies valvulaires. Il n'y a actuellement aucun traitement curatif de la polykystose rénale, hormis la dialyse ou la greffe, au stade de l’insuffisance rénale terminale.
Notre recherche s’inscrit dans une démarche de génomique fonctionnelle qui vise à évaluer l’incidence des polyctines (PC1 et PC2), ainsi que canaux ioniques mécanosensibles sur la physiopathologie rénale, avec pour perspectives l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.


Projet 4 : La lutte contre le paludisme fait face à deux écueils majeurs : 1) l’absence de vaccin efficace ; 2) la résistance pharmacologique des parasites aux agents antipaludiques. En conséquence, en 2015, il y eut plus de 200 millions de cas de paludisme répartis dans une centaine de pays, causant le décès de plus de 400000 personnes, en grande majorité des enfants africains (données OMS). Les cas sévères de paludisme sont provoqués par le parasite protozoaire Plasmodium falciparum. Récemment, une résistance au traitement antipaludique par l’artémisinine est survenue, augmentant encore le risque de cette grave maladie infectieuse. Il est donc indispensable de découvrir de nouvelles stratégies de lutte contre le paludisme. Actuellement, tous les traitements antipaludiques ciblent le parasite. Une façon de contourner le problème de la résistance aux molécules antipaludiques classiques serait de cibler des composantes non-essentielles de l’hôte, par exemple des éléments nécessaires au cycle intra-érythrocytaire du Plasmodium. Certaines anomalies génétiques du globule rouge confèrent une protection significative contre le paludisme. Bien que les raisons de cette résistance innée soient probablement multiples, ces conditions dont les hémoglobinopathies et la xérocytose héréditaire  ont en commun une déshydratation du globule rouge.
Le canal ionique mécanosensible Piezo1 est présent à la membrane du globule rouge, contrairement à son isoforme Piezo2. Piezo1 est un canal cationique non sélectif activé par le stress mécanique. La molécule Yoda1, un activateur de Piezo1 n’affectant pas Piezo2, a été identifiée lors d’un criblage de plus de 3 millions de petites molécules synthétiques par le laboratoire de notre collaborateur Ardem Patapoutian. Nos données préliminaires indiquent que l’activation de Piezo1, in vivo ou in vitro, protège efficacement contre le paludisme. L’infection in vitro des globules rouges humains par P. falciparum est inhibée en présence de Yoda1. De plus, une mutation gain de fonction de Piezo1 mimant la xérocytose protège les souris contre les effets délétères de P. berghei, le pathogène des rongeurs. L’affinité et les propriétés pharmacocinétiques de Yoda1 ne sont pas compatibles avec une utilisation in vivo de cette molécule. Notre objectif est d’optimiser de nouvelles molécules pharmacologiques « activateurs » de Piezo1, utilisables comme antipaludiques. Cette nouvelle approche pharmacologique ciblant Piezo1 représente une alternative originale et une stratégie innovante pour la lutte contre le paludisme, tout en s’affranchissant du problème actuel de  résistance pharmacologique des parasites.